Borderlands 2 được xây dựng dựa trên các yếu tố gameplay được giới thiệu trong người tiền nhiệm của nó, Borderlands. Đây là một game bắn súng góc nhìn thứ nhất bao gồm các yếu tố được tìm thấy trong các game nhập vai, dẫn đến việc Gearbox gọi nó là một trò chơi bắn súng nhập vai." Vào lúc bắt đầu của trò chơi, người chơi chọn một trong bốn nhân vật mới, đều có một kỹ năng đặc biệt độc đáo và thành thạo với các vũ khí nhất định [4]. Sau đó, người chơi sẽ nhận các nhiệm vụ thông qua các nhân vật không chơi được hoặc bảng tiền thưởng, với mỗi nhiệm vụ thường khen thưởng người chơi với điểm kinh nghiệm, tiền và đôi khi một item phần thưởng. Người chơi kiếm được điểm kinh nghiệm bằng cách tiêu diệt kẻ thù và hoàn thành những thách thức trong trò chơi (chẳng hạn như tiêu diệt một số lượng mục tiêu nhất định bằng cách sử dụng một loại hình vũ khí cụ thể). Khi nhân vật được thăng cấp khi đạt được mức độ kinh nghiệm nhất định, người chơi có thể đặt điểm kỹ năng vào một cây kỹ năng có ba chuyên ngành riêng biệt của các nhân vật [5]. Như với trò chơi đầu tiên, Borderlands 2 sở hữu hệ thống loot mà trong đó vũ khí và thiết bị đánh rơi bởi kẻ thù, được tìm thấy trong tủ hoặc được cung cấp thông qua các nhiệm vụ sẽ có các chỉ số được tạo ra ngẫu nhiên, ảnh hưởng đến các yếu tố như sát thương, độ chính xác, kích thước băng đạn và các hiệu ứng được thêm vào như thiệt hại nguyên tố. Randy Pitchford cũng lưu ý rằng hệ thống loot trong trò chơi đầu tiên tạo ra 17,75 triệu khẩu súng, cho rằng sự biến động trong Borderlands 2 là lớn hơn nhiều [6].

Tính năng lối chơi từ trò chơi gốc được quay trở lại bao gồm cây kỹ năng ba nhánh, mod của lớp nhân vật và chế độ chơi co-op trực tuyến bốn người chơi. Các tính năng mới bao gồm một hệ thống vũ khí mở rộng hơn và có thể tùy chỉnh, xe bốn chỗ ngồi và các yếu tố vật lý của phương tiện, và hệ thống nhiệm vụ năng động. Ví dụ, mất quá nhiều thời gian để cứu một người bạn trong một nhiệm vụ có thể dẫn đến cái chết của họ và sự thất bại của nhiệm vụ, ảnh hưởng đến câu chuyện như là người chơi tiến triển. Về mặt kỹ thuật, tất cả thế giới của trò chơi sẽ được kết nối với nhau, cho phép việc quan sát chính xác toàn thế giới từ một điểm nhất định thay vì "Skybox" của trò chơi đầu tiên [4][5].